Neuer SGLT-2-Inhibitor
Seite 1 von 45 Neuester Beitrag: 25.04.21 00:44 | ||||
| Eröffnet am: | 27.06.11 20:15 | von: ellogo2 | Anzahl Beiträge: | 2.119 |
| Neuester Beitrag: | 25.04.21 00:44 | von: Franziskabrq. | Leser gesamt: | 333.895 |
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Die Anzahl der Typ-2-Diabetiker nimmt ständig zu. Dies veranlasst die pharmazeutische Industrie, nach neuen Ansatzpunkten der Diabetesbehandlung zu forschen. Hierbei werden derzeit Arzneistoffe, die die SGLT-Proteine (Sodium dependent GLucose Transport) beeinflussen, klinisch getestet. Für die Rückresorption der Glukose im proximalen Tubulus der Nephrone zeichnen zwei Typen von Transporterfamilien verantwortlich: SGLT1- und SGLT2-Proteine. Während die SGLT1- Transporter, die für 10 % der Glukoserückresorption verantwortlich sind, pro Molekül Glukose 2 Na-Ionen rückresorbieren, transportieren die SGLT2-Transporter (90 %ige Rückresorptionsquote) Glukose und Na-Ionen im Verhältniss 1:1 (a. Abbildung). Die Diffusion der Glukose aus der Tubuluszelle in das Interstitium erfolgt durch die transmembranären Glukose (GLUT) -Transporter (s. Abb1). Entscheidend für die Entwicklung von spezifischen SGLT-2-Inhibitoren ist auch die Tatsache, dass die SGLT1-Transporter eine wesentlich höhere Affinität zur Glukose aufweisen als die SGLT2-Transporter.
Wird nun durch SGTL2-Hemmer der renale natriumabhängige Glukosetransporter Typ 2 blockiert, so kommt es zur erhöhten Glukoseauscheidung im Harn, wobei die Blutglukosewerte bis zu 30 mg/dl gesenkt werden. Die Hemmung des SGLT2-Proteins funktioniert unabhängig von der Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse, auch wenn diese kein Insulin mehr produziert. Ebenfalls unbeeinträchtigt bleibt die Wirkung der SGLT2-Transporter von einer etwaig bestehenden Insulinresistenz. Auch die Gefahr einer Hypoglykämie ist nicht gegeben, da die SGLT1-Transporter, die eine höhere Affinität zur Glukose aufweisen, von den SGLT2-Hemmern nicht beeinflusst werden: Es wird immer genügenden Glukose resorbiert. Durch die Nicht-Beeinflussung der SGLT1-Proteine ist auch die Gefahr der Störung des Elektolythaushaltes nicht gegeben. Ein weitere Vorteile durch die Hemmung der SGLT2-Proteine ist der Kalorienverlust durch die erhöhte Ausscheidung von Glukose.
Momentan befinden sich 2 SGLT2-Inhibitoren in klinischen Studien: Dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb) sowie Canagliflozin (Johnson&Johnson). Welche Auswirkungen eine längerwirkende Glukosurie haben wird, ist Gegenstand weiterer klinischer Untersuchungen. Bislang wurde eine häufigere Infektion des Urogenitaltraktes festgestellt als unter Plazebotherapie. Dies könnte mit dem erhöhten Glukosegehalt des Urins erklärt werden, der für das Wachstum von Mikroorganismen vorteilhaft ist.
Sirona Biochem is developing SGLT-2 inhibitors for Type 2 diabetes and obesity. SGLT inhibitors are a new class of drugs for diabetes and obesity. They work differently from traditional Type 2 diabetes therapeutics which increase insulin production in the pancreas and affect metabolism. In the kidneys, SGLT inhibitors reduce the reabsorption of glucose into the bloodstream by eliminating excess glucose into the urine.
The kidneys filter approximately 180 gm of glucose per day from the blood which is then mostly reabsorbed back into the blood by SGLT transporters. SGLT Inhibitors inhibit the glucose reabsorption process, such that excess glucose is excreted in the urine, rather than reabsorbed into the bloodstream. That is to say, they can help regulate glycemia. This is a new promising potential treatment for Type 2 diabetes and obesity.
Competive Advantage
Sirona Biochem’s goal is to develop a best-in-class SGLT inhibitor for Type 2 diabetes. By applying our proprietary chemistry technique, we believe we can produce a drug candidate with optimal pharmaceutical characteristics including but not limited to enhanced stability, bioavailability, selectivity and/or efficacy.
There are no SGLT-2 inhibitors available on the market. The most advanced SGLT inhibitor, dapagliflozin developed by Bristol Myers Squibb and AstraZeneca, recently received market approval by the Food & Drug Administration and is expected to be launched in 2012. In a comparative preclinical study, Sirona Biochem’s SGLT inhibitor drug candidate appeared to outperform dapagliflozin. Sirona Biochem aims to develop an improved product.
Status & Milestones
Preclinical animal tests of Sirona Biochem’s SGLT-2 inhibitor for Type 2 diabetes are well underway with the positive results posted in the first quarter of 2011. Additional preclinical studies to test the safety and toxicology of this SGLT inhibitor are currently being conducted. Sirona Biochem plans to independently complete preclinical studies to prepare its SGLT inhibitor for human clinical trials. A pharmaceutical partner will be sought for clinical and commercial development of our program.
Markets
According to the World Health Organization, more than 220 million people worldwide suffer from diabetes. Approximately 90% of diabetes patients suffer from Type 2 diabetes. The WHO estimates that diabetes-related deaths will double from 2005 to 2030. In 2009, an estimated $25 billion was spent globally on diabetes treatment. Diabetes is the fourth largest pharmaceutical market.
Die Behörde folgt damit der im Juli 2011 ausgesprochenen mehrheitlichen Empfehlung eines Berater-Ausschusses.
Die FDA verlangt von den Unternehmen Bristol-Myers Squibb und AstraZeneca weitere Daten zur Klärung des Nutzen/Risiko-Profils, insbesondere im Hinblick auf das Risiko für Brust- und Blasenkrebs.
Dapagliflozin hemmt den Subtyp 2 des Natriumglucose-Transportproteins (SGLT2), wodurch es zur Ausscheidung von Blutzucker über den Harn kommt.
Etwa 180 Liter Primärharn täglich bildet ein durchschnittlicher Erwachsener in seinen Nieren. Darin enthalten sind 180 g Glukose. Etwa 90 Prozent dieser Glukose wird in den Nieren durch den Sodium-Glucose Transporter-2 (SGLT-2) rückresorbiert.
Hier setzt ein neues Therapieprinzip für Diabetiker an: SGLT-2-Hemmer verringern die Rückresorption und in Folge wird mehr Glukose über den Harn ausgeschieden. Hierdurch sinkt der Blutzuckerspiegel und zudem verlieren die Behandelten an Gewicht.
Mehrere SGLT-2-Hemmer sind zurzeit in der klinischen Prüfung. Am weitesten fortgeschritten ist dabei Dapagliflozin (vorgesehener Handelsname Forxiga). Das Arzneimittel wird von AstraZeneca und Bristol-Myers Squibb gemeinsam entwickelt.
Der zuständige Beratungsausschuss der EMA (European Medicines Agency) hatte in der vergangenen Woche empfohlen, Dapagliflozin in Europa zuzulassen.
Die EMA-Experten haben dabei anders entschieden als ihre US-Kollegen von der FDA, die im Januar die Marktzulassung von Dapagliflozin wegen Sicherheits-Bedenken - zumindest vorläufig - abgelehnt hatten.
Ursprungssubstanz aus Apfelbaumrinde
Der Therapieansatz, bei Diabetikern die Zuckerausscheidung über die Nieren zu fördern, ist nicht neu. Schon Mitte des 19. Jahrhunderts wurde Phlorizin - ein Naturprodukt aus der Rinde von Apfelbäumen - dazu geprüft.
Die Substanz hemmt jedoch außer SGLT-2 auch den Transporter SGLT-1 in Niere und Darm und führt zu Diarrhö. Zudem war der Wirkstoff durch eine extrem kurze Halbwertszeit nicht praktikabel zu verwenden.
Durch eine Veränderung des Phlorizin-Moleküls hemmt die Substanz Dapagliflozin spezifisch SGLT-2 und hat nach oraler Gabe eine Halbwertszeit von 17 Stunden.
In einer Studie mit 546 Patienten wurde die Wirksamkeit der Substanz in Kombination mit Metformin (1500 mg am Tag oder mehr) geprüft.
Dabei senkte Dapagliflozin den HbA1c binnen 24 Wochen je nach Dosis im Mittel um zusätzlich 0,7 bis 0,8 Prozentpunkte (Lancet 2010; 375: 2223).
Ähnliche Effekte auf den HbA1c wurden mit einer Add-on-Therapie mit dem Sulfonylharnstoff Glimeperid erzielt (Diab Obes Metab 2011; 13: 928).
Die Therapie mit Dapagliflozin hatte in Studien zudem einen leichten antihypertensiven Effekt. Auch verlieren die Patienten unter der Behandlung an Gewicht.
In einer Studie mit Typ-2-Diabetikern führte Dapagliflozin in zwölf Behandlungswochen zur einer moderaten Glukosurie von 52 bis 85 g Uringlukose am Tag, was einem täglichen Energieverlust von 200 bis 300 kcal entspricht. Infolgedessen nahmen die Patienten denn auch in den drei Monaten Behandlung 1,3 bis 2 kg ab.
Krebsrisiko soll geklärt werden
An unerwünschten Wirkungen gab es unter der Therapie mit der Substanz vermehrte Harnwegsinfektionen. Außerdem müssen die Patienten vermehrt Urin ausscheiden, was etwa einen zusätzlichen "shot" täglich ausmacht.
Das Therapieprinzip hängt von der Nierenfunktion ab, die Wirksamkeit bei Niereninsuffizienz ist daher verringert. Bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz wird das Arzneimittel daher nicht empfohlen.
Die EMA betont in ihrer Mitteilung zum Zulassungsverfahren, dass in Studien insgesamt die Krebsrate bei Patienten unter Dapagliflozin im Vergleich zu Kontrollen nicht erhöht war.
Sicherheitsbedenken gibt es wegen einer etwas erhöhten Rate an Blasenkrebs (0,16 vs 0,03 Prozent bei Kontrollen) und Brustkrebs (0,4 vs 0,22 Prozent). Die Vorteile des Präparats würden aber die Nachteile aufwiegen, so die EMA.
Sie will das mögliche Risiko engmaschig kontrollieren. Der Hersteller wurde aufgefordert, das Krebsrisiko in einer epidemiologischen Studie zu klären.
Sirona Biochem's SGLT Inhibitor Performs Better Than Johnson and Johnson's SGLT Inhibitor, According to Study
VANCOUVER, BRITISH COLUMBIA--(Marketwire - Dec. 7, 2012) - Sirona Biochem Corp. (TSX VENTURE:SBM), announced its sodium glucose transporter (SGLT) inhibitor for Type 2 diabetes reduced blood glucose more effectively than Johnson and Johnson's canagliflozin, an advanced SGLT inhibitor being considered for market approval in Europe and the U.S. Studies compared Sirona Biochem's SGLT Inhibitor, SBM-TFC-039, with canagliflozin and were conducted on Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rats.
In the study, SBM-TFC-039 significantly and rapidly reduced blood glucose levels at a dose of 1.0 mg/kg. Six (6) hours after administration, SBM-TFC-039 reduced blood glucose by 44% compared to canagliflozin at 26%. SBM-TFC-039 also had a longer duration of effect than canagliflozin. At 36 and 48 hours after treatment, SBM-TFC-039, at a dose of 1.0 mg/kg, was still effective at reducing blood glucose, whereas canagliflozin lost its effect after 36 hours. Studies were conducted at the Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) by Principal Investigator Dr. Denis Richard, Research Chair on Obesity and Professor, Faculty of Medicine, Department of Anatomy & Physiology at Laval University.
"SGLT Inhibitors are a ground-breaking new treatment for Type 2 diabetes and these results demonstrate that SBM-TFC-039 will be a significant competitor for other SGLT Inhibitors," said Neil Belenkie, Chief Executive Officer of Sirona Biochem. "The first SGLT Inhibitor, Forxiga™, was approved last month by the European Commission. We believe there is tremendous market potential worldwide for SGLT Inhibitors in the treatment of diabetes."
SBM-TFC-039 is a sodium glucose transporter (SGLT) inhibitor. SGLT inhibitors are a new class of drug candidates for the treatment of diabetes. In the kidneys, SGLT inhibitors reduce the reabsorption of glucose into the bloodstream by eliminating excess glucose into the urine.
About Sirona Biochem Corp.
Sirona Biochem is a biotechnology company developing diabetes therapeutics, skin depigmenting and anti-aging agents for cosmetic use, biological ingredients and cancer vaccine antigens. The company utilizes a proprietary chemistry technique to improve pharmaceutical properties of carbohydrate-based molecules. For more information visit www.sironabiochem.com.
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Wertpapier: Sirona Biochem Corp |
Man beachte seine Andeutungen in den letzten Tagen/Wochen ... ich hab die Aktie gefunden. :-D
Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Kosmetik- und Pharmaindustrie:
http://www.shareribs.com/technology/...anthera_entdeckt_id103049.html
http://www.sedar.com/...anyDocuments.do?lang=EN&issuerNo=00025131
Ab in meinen Showroom. Da freuen sich die Prüfer. Das wird ein Fest...